医药网8月1日讯　国内鲜有药企主动对药品不良反应进行修改，大多数是因为出现各种问题了或者舆论监督，国家监管部门要求企业修改。

　　“我一直吃高血压药，不知为什么这几天血压就是降不下来，是不是药有问题？”近日，张大爷突然怀疑降压药，他翻出说明书，想找找原因，上面的【禁忌】、【不良反应】项目为“尚不明确”，药代动力学栏也是无。

　　张大爷同事吃的药说明书上却密密麻麻写着各种不良反应、与其他药物作用反应等详细情况。同为高血压药，两张说明书截然不同，张大爷向21世纪经济报道记者表示，服用该药近10年，一直没注意这个区别。

　　翻开一些药物的说明书会发现，类似张大爷这样的情况并不少见，据21世纪经济报道记者不完全统计，截至7月31日，近10年间国家相关部门发布了159个关于修订药品说明书的公告，涉及807个药品，化药544个，中成药244个，其中有679个药品修订了不良反应。

　　药品说明书是药监部门审核批准的具有法律效力的文件，应当包含并详细注明不良反应信息，并要求药品生产企业根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改说明书，国家药品监督管理部门也可以根据药品不良反应监测、药品再评价结果要求药品生产企业修改说明书。不过，21世纪经济报道记者在整理中鲜有发现药企主动修改药品说明书，都是国家职能部门要求后才修改。

　　“国外企业会主动修订，因为企业不想因新的不良反应引起诉讼。中国有数万个药品批文，很多药品没有做临床试验，在不良反应、禁忌方面不详。”7月31日，鼎臣医药咨询创始人史立臣向21世纪经济报道记者指出，未来化药、中药注射液可能不是修订问题，而是补充临床评价、临床试验完整数据。

　　807个药品修订说明书

　　规格与用法用量关联性不强、不良反应尚不明确、核心要素标示不充分等许多中成药说明书存在信息不规范、不完整的问题，给患者和医师造成困惑，尤其是不良反应、禁忌等对用药指导起着关键作用，为此及时修改药品说明书很有必要。

　　21世纪经济报道记者根据国家药监局以及原食药监总局信息整理发现，从2008-2018年7月31日，共发布159个修订药品说明书的公告，涉及807个药品。

　　在807个药品中，化药544个，占比67.41%，中成药244个，占比30.24%，剩下的生物制品19个，占比2.35%。其中，679个药品涉及不良反应项修订，中成药149个，中成药中注射剂75个。

　　自2015年开始，中药尤其是中药注射液的说明书修改数量逐年增加。如2018年以来共计发布了23个批次75个药品，其中中成药12个批次54个药品，化药10个批次20个药品。

　　如2018年3月20日，国家食药监总局对止痛药“通滞苏润江”胶囊、片剂的药品说明书修订规定：孕妇、哺乳期和经期妇女禁用，女性在停药后数周内不得妊娠，备孕女性慎用。

　　中国科学院新疆理化技术研究所发现，通滞苏润江胶囊每粒含秋水仙碱约14μg。“通滞苏润江胶囊”的用法用量为：口服，一次5～7粒，一日2次。按每日最大剂量计算，等于每日服用秋水仙碱0.2mg。

　　秋水仙碱具有骨髓抑制等毒性，超剂量摄入会导致多系统功能损害，死亡率较高。因此，通滞苏润江胶囊不要超适应症、超剂量，不宜长期连续用药，用药期间应定期进行血常规及肝、肾功能检查。

　　2017年7月5日，因存在致残等严重不良反应，原国家食药监总局发布《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告（2017年第79号）》，对“全身用氟喹诺酮类药品”说明书增加黑框警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧，并修订【适应症】、【不良反应】、【注意事项】。

　　同时，原国家食药监总局要求全身用氟喹诺酮类药品在【注意事项】里逐一对应说明。如：使用氟喹诺酮类药品，已有报告在同一患者的身体不同器官系统同时发生致残和潜在的不可逆转的严重不良反应。此类药品批文超过3000个，涉及上千药企。

　　药品说明书是药品信息最基本、最主要的来源，其功能是向患者介绍药品特性，是指导临床医生正确选择用药和患者自我药疗的主要依据，是国家药品监督管理部门审核批准的具有法律效力的文件。

　　而之所以修订说明书，国家食药监总局解释，由于药品在上市前的安全性研究中存在客观局限性，药品上市前临床研究中，受到许多客观因素限制，如病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严等。因此，药品不良反应存在时滞现象，药品说明书的修改是动态的、不断完善的。

　　不过，目前国内鲜有药企主动对药品不良反应修改，大多数是因为出现各种问题或者舆论监督，国家监管部门要求企业修改。

　　如2017年底的匹多莫德，因为舆论持续发酵，存在儿童滥用，引发对免疫系统破坏等因素，原国家食药监部门于2018年3月要求匹多莫德生产企业修改说明书。

　　《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》统计，因用药不当，我国每年约有3万名儿童耳聋，约7000名儿童死亡。我国儿童药物不良反应率为12.5%，是成人的2倍，新生儿更是达到成人的4倍，儿童不合理用药、用药错误造成的药物性损害更严重。

　　史立臣向21世纪经济报道记者指出，当初很多药品审批时没有做临床试验，所有的一切实验数据都必须重新做。“很多企业不主动修订，是因为会增加成本，此前没有数据的重新做BE试验等，目前一个BE试验价格在800万-1000万元。”

　　一位接近国家药监局的人士指出，我国药品注册中原来很多地标升国标的药品在转化评价中，质量安全性与再评价工作都滞后或缺失，导致上市销售的很多药品说明上的【禁忌】、【不良反应】项目为“尚不明确”，尤其是中成药。

　　“随着用药监测网络完善，不良反应反馈系统不断完善。”上述业内人士向21世纪经济报道记者表示。

　　中药注射液不良反应重灾区

　　21世纪经济报道记者统计数据看，从2015年国家启动一致性评价工作后，药品说明书修订数量增多，尤其是中药注射液在内的中成药修改居多。值得注意的是，上述244个修改说明书中涉及95个中药注射液，其中就有75个是因为不良反应而修改，不良反应占总问题的81.5%。

　　如7月19日，国家药品监督管理局发布《关于修订血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的公告》，对血塞通注射剂〔血塞通注射液、注射用血塞通（冻干）〕和血栓通注射剂〔血栓通注射液和注射用血栓通（冻干）〕增加警示语，并对【禁忌】和【注意事项】项进行修订。明确儿童禁用，并应在有抢救条件的医疗机构使用。

　　根据最新数据，在2017年中国公立医疗机构终端中成药产品Top20榜单上，注射用血栓通（冻干）与注射用血塞通（冻干）以73.4亿元、56.6亿元的销售额分列第一、三位。

　　值得注意的是，2017年新版医保目录限制26个中药注射剂在二级以上医疗机构使用，血塞通注射剂、血栓通注射剂在列。

　　此前，中国药学会医院药学专业委员会用药安全专家组组长、北京大学第三医院药剂科原副主任张晓乐指出，中成药把中药饮片做成一定剂型，不用煎煮，很多中成药都是非处方药，患者可以去药店直接购买使用。但中药说明书仅区区几百字，一些涉及用药安全的项下写着“尚不明确”“不详”。

　　“这样的说明书不仅不方便患者用药，也给用药安全带来隐患；同时，药师要指导患者用药，需要去查文献、技术标准才能搞清这些药能不能给孕妇、儿童、老年人等特殊人群使用。”张晓乐说。

　　在史立臣看来，未来药品说明书修改的重点是包括中药注射液在内的中成药，尤其是一些用量大、适应症广而禁忌、不良反应“尚不明确”或“尚无”的产品。

　　一位业内资深人士也向21世纪经济报道记者指出，对于包括中药注射液在内的药品，应该根据最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性等是否符合安全、有效、经济合理用药原则作出科学评议，并提供有说服力的临床追踪数据。

　　另外，部分中成药规格与用法用量关联性不强，也给患者和医生造成困惑。此前上海中医药大学课题组对60194个中药制剂文号规格的描述统计，近90%的中药文号在说明书“规格”项下没有标示单剂量药品的含药量，而是以重量、装量等来标示规格。

　　据了解，原国家食药监总局亦发布《中成药规格表述技术指导原则》，对中成药说明书作出规范，如连花清瘟颗粒，依据《原则》，其规格应表述为每1g相当于饮片××g。

　　彼时，有媒体对《原则》解读为至少90%的中成药须修改说明书。就此，原国家食药监总局药品化妆品注册管理司相关负责人说：“监管部门考虑到企业成本，目前不会强制规范，鼓励企业依据自身情况有计划地、自主地规范。”

　　不过，据21世纪经济报道记者了解，上述《原则》没有强制执行时间表。有报道称，如果企业几年都不愿自觉规范，监管部门将通过药品上市许可持有人责任落实、药品再注册等措施形成倒逼态势。